〔引言〕肌少型肥胖症是一種「肌肉太少」與「脂肪過多」並存的代謝疾病，常跟粒線體（細胞發電廠）功能失調有關。陽明交通大學羅正汎教授團隊透過動物實驗證明，肌肉粒線體DNAJA3蛋白不足會導致肌少型肥胖症，但如果能以GMI介入治療，就有機會透過活化DNAJA3、修復粒線體功能，重啟肌肉的生長動能與運動功能，並改善代謝異常引起的相關疾病，如慢性發炎與脂肪囤積等。
文／吳亭瑤 審定／羅正汎
（https://doi.org/10.1002/jcsm.13549）
肌肉（骨骼肌）並非長好後就一成不變，而是會持續更新與重建。「長肌肉」的過程——也就是從「肌母細胞」分化為成熟的「肌肉纖維」——需要大量的能量，而能量的來源就是粒線體。
當老化、生病等各種因素，造成粒線體無法正常「發電」時，肌肉生長速度就會變慢，導致受損或老舊的肌肉被分解了，新生的肌肉卻無法及時補上。而且隨著肌肉量逐漸減少，肌肉功能也會跟著下降，跌倒、骨折的風險就會跟著升高（圖1）。
由於粒線體是透過燃燒葡萄糖和脂肪來產生能量，因此當其產能下降時，不僅影響肌肉生成，也會同時造成脂肪囤積，再加上肌力變弱減少了熱量消耗，最終便形成了「肌肉過少」和「脂肪過多」併存的肌少型肥胖症（圖2）。
也因為粒線體無法有效利用葡萄糖，肌肉細胞會本能地降低血中葡萄糖的攝取量；於此同時，脂肪組織分泌的促發炎物質，還會干擾胰島素開啟細胞大門、讓血糖進入的功能（產生胰島素阻抗）。兩相作用之下，身體調控血糖的能力（葡萄糖耐受性）越來越差，血糖升高的隱憂也會跟著浮現。
此外，肌少型肥胖症還會引起發炎問題：脂肪組織釋放的促發炎物質進入血液循環，會引起全身性慢性發炎；而粒線體在功能失調下生成的大量活性氧（ROS）自由基，不僅進一步加劇粒線體失能，也會損傷肌肉細胞，使肌肉在反覆發炎中逐漸纖維化，導致彈性變差和收縮能力下降。
所以，肌少型肥胖症不只是影響外觀或生活品質的胖瘦、肌力問題，還會引發代謝異常（身體處理脂肪和葡萄糖的功能大亂）和慢性發炎，衝擊心臟血管健康。若想阻止這場「倒」得不知不覺的骨牌效應，就得從源頭修復粒線體的功能做起，才能避免治標不治本的事倍功半。
2020年，陽明交通大學羅正汎教授團隊的研究已經觀察到，小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI（Ganoderma microsporum immunomodulatory protein）可在體外促進小鼠肌母細胞分化（具有促進肌肉生長的潛力），同時也會提升粒線體內的DNAJA3（Tid1）蛋白的表現量。
由於DNAJA3是粒線體穩定「發電」的關鍵分子，因此GMI促進肌肉生長的潛力，顯然跟它活化DNAJA3後，使粒線體的效能獲得提升有關。不過，當時研究是在DNAJA3表現正常的情況下進行；如果換成DNAJA3表現不足而無法正常運作的粒線體，甚至是因此引發的肌少型肥胖症，GMI也有辦法嗎？
羅正汎教授、范郁寧博士等2024年發表在肌肉疾病領域權威期刊《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》（惡病質、肌少症與肌肉期刊）的研究報告，給了我們肯定的答案。
該研究以DNAJA3基因變異（HSA-Dnaja3f/+）的小鼠為實驗對象，這種小鼠從一出生，肌肉粒線體的DNAJA3蛋白量就只有正常小鼠的一半。
由於肌肉粒線體DNAJA3表現不足會影響肌肉發育和脂質代謝，因此隨著小鼠年歲增長，類似人類的肌少型肥胖症也會由內而外陸續浮現，研究團隊便可藉此評估GMI在不同疾病階段介入治療的效果。
首先是GMI早期介入的治療效果。
實驗顯示，肌肉粒線體DNAJA3表現不足的異常體質，雖然還不至於讓2個月大的年輕小鼠變胖，但已經會使運動能力（肌肉功能）下降，與運動相關的肌肉組織（小腿肚的腓腸肌）也會在高強度運動後「拉警報」，包括：
不同，如果能讓小鼠提早在1個月大時接受GMI治療（每兩天腹腔注射一次1.6或3.2 mg/kg），那麼當牠長到2個月大時，上述提到的肌肉運動能力、能量供應不足、脂質代謝失衡、發炎反應，都會比未治療的小鼠減輕許多，而且這些轉變與DNAJA3表現量顯著升高密切相關（圖3～4）。
接下來是GMI晚期介入的治療效果。
實驗顯示，當小鼠在肌肉粒線體DNAJA3表現不足的情況下活到老年時（約3.5個月），肌少型肥胖症的相關症狀已很明顯，脂肪囤積也會從肌肉組織往身體其它部位擴散。
如果能讓小鼠從3個月大開始接受GMI治療（每兩天腹腔注射一次1.6或3.2 mg/kg），那麼半年之後，不論是體重、體脂率、肌肉量，還是身體調控血糖的能力（葡萄糖耐受性），抑或反映脂質代謝紊亂導致肌肉與肝組織損傷的相關指標（血清AST、ALT），都會明顯優於未接受治療的小鼠（圖5～7）。
值得一提的是，本研究還在老年小鼠的白色脂肪組織發現，低劑量GMI可大幅增加「將脂肪送進粒線體轉化為能量的關鍵酵素CPT1A」；高劑量GMI則會顯著提高「幫助脂肪燃燒產生熱量的產熱素UCP1」（圖8）。
這兩項數據說明，GMI的減脂作用不只是抑制脂肪囤積（減少脂肪生成與儲存的關鍵酵素ACC2）而已，還有「促進脂肪燃燒」的積極效果。
為了驗證GMI的確有活化DNAJA3、重啟粒線體功能、促進肌肉生長的作用，研究團隊從「肌肉DNAJA3表現不足年輕小鼠」的肌肉分離出肌母細胞，並讓細胞在0.5 μg/mL GMI中培養。
經過四天之後，的確可以看到GMI有促進肌母細胞分化為肌小管（肌肉纖維雛形）的作用（圖9），細胞裡的DNAJA3表現量也會增加，同時粒線體的功能也跟著明顯提升（圖10）。這些結果說明，GMI的確可以透過修復粒線體的「發電」效能，從源頭逆轉肌少型肥胖症。
本研究讓我們看到了，GMI對於粒線體功能失調引發的肌少性肥胖症，的確有治療潛力。
由於實驗小鼠表現的發病過程和病理症狀，和人類的肌少型肥胖症相當接近，因此動物實驗中GMI透過「活化DNAJA3、恢復粒線體功能」這個上游環節，展現出「抗肌少、抗肥胖、抗發炎、調脂質、調血糖」的多重療效（圖11），應有很大機會可以在臨床應用中重現。
由於粒線體功能會隨年紀衰退，因此這項研究對老年族群格外具有意義。而對於初老和將老的我們，則可透過本研究提醒自己，切莫對老來很可能出現的肌少型肥胖症掉以輕心，因為那很可能是一系列健康崩壞的開始。
當然，除了年齡相關的肌少型肥胖症，還有癌症惡病質相關的肌少症，伴隨「瘦瘦針」（GLP-1受體激動劑）而來的肌少型肥胖症，以及各種和肥胖有關的疾病。未來若能證明GMI也有增肌、減脂或燃脂之效，那就可以讓更多人受益了。
此外，本研究還讓我們看到，向來以抗腫瘤著稱的GMI，也能在進到體內之後，經由血液循環對細胞裡的粒線體發揮作用，而且其所瞄準的「靶心」還深入了基因層次，使變異的DNAJA3基因可以表現更多DNAJA3蛋白。
是否GMI也能治療其他的粒線體或基因相關的疾病，仍有待更多研究才能知曉，但可以確定的是，GMI照顧人類健康的層面比原先想像的還廣。
〔資料來源〕Fann YN et al. Regimen on Dnaja3 haploinsufficiency mediated sarcopenic obesity with imbalanced mitochondrial homeostasis and lipid metabolism. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2024 Oct;15(5):2013-2029. doi: 10.1002/jcsm.13549.
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